西汉元始二年（2年），置秭归县。

秭归之名缘其地为楚三闾大夫屈原之故乡，据《水经注》引用袁山松《宜都山川记》：“屈原有贤姊，闻原放逐，亦来归……因名日秭归。”三国吴永安三年(260)属建平郡。东汉建安十六年（211年），孙权将治所从京口迁往秣陵（今南京）。东汉建安十七年（212年），在金陵邑故址石头山筑城，名为石头城，作为驻军和屯粮之所，并改秣陵为建业，寓意“建立帝王之大业”（另一说为“建功立业”之意）。